您的位置:365医学网 >> 指南共识(全文)|指南共识(解读) >> 正文

AACE:血脂异常管理和动脉粥样硬化预防指南(源文件)
作者:胡世红[1] 
单位:柳州市人民医院(广西医科大学第五附属医院)[1]  
文章号:W078875  
2012-4-9 9:23:00    
文字大小:

(AACE血脂与动脉粥样硬化指南共5部分:第一部分为绪言,第二部分为方法,第三部分为执行纲要,第四部分为源文件:证据基础,第五部分为参考文献。本人上一篇译文已将前三部分译出,这一篇将第四部分源文件除表格外,全文译出,不当之处欢迎批评指正。

   AACE血脂与动脉粥样硬化指南共5部分:第一部分为绪言,第二部分为方法,第三部分为执行纲要,第四部分为源文件:证据基础,第五部分为参考文献。本人上一篇译文已将前三部分译出,这一篇将第四部分源文件除表格外,全文译出,不当之处欢迎批评指正。——译者注)

AACE Lipid and Atherosclerosis GuidelinesENDOCRINE PRACTICE Vol 18 [Suppl 1] March/April 2012  

缩略语

AACE=美国临床内分泌协会;

ATP=成人治疗组;

Apo=载脂蛋白;

BEL=最佳证据水平(1=强、2=中、3=弱、4=无证据);

CAD=冠心病;

CPG=临床实践指南;

CRP=C反应蛋白;

CVD=心血管病;

EL=证据水平;

HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇;

HRT=激素替代治疗;

IMT=内中膜厚度;

LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;

Lp-PLA2 =脂蛋白相关磷脂酶A2

MI=心肌梗死;

MNT=医学营养治疗

NCEP=国家胆固醇教育计划;

QALY=质量调整生命年;

VLDL-C=极低密度脂蛋白胆固醇。

Q=问题

R=推荐

4 源文件:证据基础

4Q3. 对有血脂异常和CAD危险患者的治疗推荐是什么?

4Q3.1. 治疗目标列于表12

对血脂异常的临床管理,一个合理的目标是谋求血脂水平在正常范围内;然而,对高危患者可能要设定更积极的目标。最佳、临界、和异常血脂水平列于表9

孤立的低HDL-C,即HDL-C水平男性小于40 mg/dL,女性小于50 mg/dL,没有伴随的高TG血症。因为没有仅针对HDL-C的干预研究,故难以根据临床试验来确定单纯升高HDL-C水平临床能否获益。然而,VA-HIT研究显示,对主要的血脂异常是低HDL-CCAD患者,升高HDL-C和降低TG可明显降低冠脉事件发生率。这些结果和其它流行病学证据支持HDL-C的心脏保护作用。因此,AACE认为当排除了低HDL-C的继发原因时,如果HDL-C水平是低的和存在其它危险因素(包括 LDL-C临界升高、早发CAD的家族中、或CAD的个人史)治疗干预是适宜的。干预的目标是尽可能多地提高HDL-C水平,但无论男女至少要大于40 mg/dL

4Q3.1.1. LDL-C 

对存在CAD危险的患者,LDL-C一直是且仍然是人们致力改善血脂代谢的主体。然而,因为单纯针对LDL-C并非总能足以预防危险患者的CAD或治疗已存在的动脉粥样硬化,控制HDL-CnonHDL-CTG也是很重要的。其它重要的考虑包括患者的年龄、性别、存在2DM或糖代谢异常(IFG/IGT)。

4Q3.1.2. HDL-C

AACE不推荐单独提高HDL-C水平(即不伴任何危险因素的HDL-C),因为难以根据临床试验来确定单纯升高HDL-C水平临床能否获益。对有危险因素的患者,AACE推荐尽可能多地升高HDL-C水平,但无论男女至少要大于40 mg/dL

4Q3.1.3. Non-HDL-C

    nonHDL-C的目标是高于LDL-C目标30 mg/dL(即对最高危患者<100 mg/dL,对中至高危患者<130 mg/dL)。

4Q3.1.4. Apo B

在有最佳LDL-C的患者,当sdLDL颗粒存在时,Apo B可能是升高的。这一般见于高TG血症患者,但也可能见于TG水平100 -149 mg/dL的患者,在有sdLDL颗粒、TG值小于100 mg/dL这种遗传基础的某些患者中也可见到。AACE推荐由ACCADA设定的目标,即对存在包括DM在内的CAD危险的患者,最佳apo B水平是小于90 mg/dL,而确诊的CADDM1个以上其它危险因素的患者,apo B目标应小于80 mg/dL。在某些以长期CAD为特征的情况下,可考虑更低的apo B目标。

4Q3.1.5. TG

    正常TG水平是小于150 mg/dL150199 mg/dL为临界升高;200499 mg/dL为升高;大于500 mg/dL为极度升高。

虽然直接针对TG治疗的益处仍然不明,几项研究提示这样的治疗可能有某些优点。2项大型研究,HHS(赫尔辛基心脏研究)和FIELD研究(非诺贝特干预和糖尿病事件降低)发现纤维酸对降低TG是非常有效的。而且,两项研究均显示TG的降低与CVD事件趋向减少相关,而非致命MI显著降低。在HHS 18年的随访过程中,用纤维酸降低TG可显著降低CAD死亡率。

虽然要验证TG独立的致动脉粥样硬化作用是困难的,但富含TG残粒脂蛋白(即VLDL和中密度脂蛋白)形成了TG靶点的基础,因为降低残粒脂蛋白似乎有明显的降低CAD危险的潜能。然而,通过生活方式改变常可有效地治疗升高的TG;烟酸、纤维酸、和与他汀联合治疗对很多患者可能是适宜的选择。此外,以412 g /d omega-3脂肪酸(鱼油)补充,对治疗高TG血症是很有效的,研究显示可降低TG30%~50%。

    临界高TG血症  当中度高TG血症(150199 mg/dL)伴有血清高胆固醇或低HDL-C水平时,是重要的紊乱,体力活动、体重控制、戒烟和其它生活方式改变是一线治疗。伴有高LDL-C的治疗方法并不需要变更。然而,如果患者还有低HDL-C,可能要选择第二种药物治疗。

家族性高TG血症  指的是由于家族性高TG血症所致的一组边缘或升高的TG水平,通常被认为不增加CAD危险,因为它没有高度致动脉粥样硬化的大VLDL颗粒的过度产生。这一假设主要是根据1976年一项研究(n = 74)的资料,发现在有家族性混合性高脂血症的成人中,MI发生率与正常血脂亲属相比明显增高(17.5 vs 4.5),而家族性高TG血症成人中,MI率没有增高(4.7)。然而,随后的研究对这个假说引起了怀疑。在2000年,Austin及其同事发现,在有家族性高TG血症的人和有家族性混合性高脂血症的人中,20年心血管死亡风险是一样的。上述家族性高TG血症组的结果不明显,可能是由于样本小所致。最近,来自国家心肺血液研究所的病例对照家庭心脏研究发现,对两种家族性疾病而言,相关的风险是相似而明显的。家族性高TG血症患者,比家族性混合性高脂血症患者,还有较高的胰岛素抵抗综合征患病率(70.7 vs 64.7)。家族性高TG血症的治疗应针对降低因TG水平升高所致的胰腺炎风险。

重度高TG血症(V型)

大多数重度高TG血症的患者有V型高TG血症,乳糜微粒和VLDL-C明显增多。为预防急性胰腺炎和乳糜微粒综合征,对这些患者,迫切需要降低TG水平。

4Q3.2. 治疗推荐

    血脂异常的管理需要一个综合的策略,以控制血脂和处理相关的代谢异常和可改变的危险因素如高血压、DM、肥胖、和吸烟。胰岛素抵抗,是常见的但非必须地伴随着肥胖并是大多数2DM的基础,与血脂异常强相关。对血脂异常患者一级预防和一线方法涉及到执行生活方式改变,包括体力活动和MNTMNT)。治疗还可能涉及药物治疗及患者教育计划,通过戒烟和减重促进进一步危险降低。而且,对控制较差的1型和2DM患者应用胰岛素降低血糖,常可降低TG的循环水平。

4Q3.2.1. 体力活动

规律的体力活动有助于增强力量和柔韧性、维持骨密度和改善胰岛素敏感性。体力活动还与高敏CRP水平降低和危险因素如肥胖、腰围、高血压和血脂异常的改善相关。与规律的运动相关的特殊血脂改善包括VLDL-C降低、HDL-C升高、在某些人LDL-C也降低。

很多已发表的指南认可运动方案是控制血脂异常和降低心血管危险因素的一种基本方法。AACE支持运动作为合理而可行的健身治疗方法,推荐的运动方案应包括每周应进行46次、每次至少30分钟中等强度的体力活动(消耗47 kcal/min),每天至少消耗200 kcal热量。活动可包括快走、骑锻炼用的脚踏车、水中有氧运动、清洗/洗涤、割草和体育运动如滑雪、打蓝球或排球。最近的指南表明,当运动持续时间延长到60-90分钟时,可获得更大的益处,故推荐为减重或维持减重效果每天运动60分钟以上。AACE仍然推荐每天至少运动30分钟,因为过分强调延长运动时间可能使某些患者依从性差。每天的体力活动目标在全天可经一次或多次来达到(每次至少10分钟),对某些患者,全天间断运动可能有助改善对体力活动方案的依从性。

    虽然有氧运动是首选的,但无氧运动也是有益的。IRAS研究(胰岛素抵抗动脉粥样硬化研究)调查了1467例患者,发现胰岛素敏感性的改善与总的能量消耗(剧烈的和非剧烈的活动)相关。剧烈活动的定义是:达到6个以上代谢当量值(活动时的代谢率与静息代谢率的比值),包括费力的家庭/工作活动如铲雪、锯木头或建筑作业和强烈的体育活动如奔跑/慢跑、滑雪、游泳、球拍运动或举重。不剧烈的活动包括不费力的家庭/工作活动如园艺、看护、伺候进餐等,不费力的体育活动如打猎、打保龄球、打高尔夫球和快走。最近的研究还提示,负重和阻力训练对某些胰岛素抵抗综合征的患者可能是有益的,独立于体脂或有氧健身。因此,除了有氧运动外,推荐每周至少有2天做增强肌肉的活动。即使运动的益处被广泛接受,但患者要保持体力活动计划证明常常是困难的。然而,AACE仍强调继续应用健身治疗作为血脂异常治疗的基石。对不依从健身治疗的患者应反复给予鼓励,必要时,应使用各种策略以改善其依从性。策略包括适合患者的建议、检出依从性障碍、介绍给指导运动的课程班、常规患者随访和咨询。

4Q3.2.2. 医学营养治疗(MNT365医学网 转载请注明
   
研究显示饮食对血脂水平可能有实质性的影响,并可能是CAD危险的重要决定因素。因此,MNT提供一个管理血脂异常的重要工具。365医学网 转载请注明
饮食危险因素:脂肪365医学网 转载请注明
   
饮食脂肪包括不饱和和饱和脂肪酸。不饱和脂肪酸(包括多不饱和和单不饱和)取代饱和脂肪酸可使LDL-C水平降低,多不饱和脂肪酸比单不饱和脂肪酸,可稍微更强地降低LDL-C。而多不饱和脂肪酸过多摄入可降低HDL-CTG水平,单不饱和脂肪酸取代饱和脂肪酸对HDL-C值有相似的影响,但不升高TG水平。

饮食摄入反式脂肪酸伴有LDL-C升高和HDL-C降低。综合来自流行病学队列研究的证据,这些影响表明,高反式脂肪酸饮食与CAD风险增高相关。当前的证据表明,按每一卡路里基准,反式脂肪酸的风险高于任何其它大营养物。

饮食改变:推荐和临床效果365医学网 转载请注明
   
当前通过血脂管理降低心血管危险的营养指南,推荐饮食富含水果(≥2/天)、蔬菜( 3/天,其中深绿色或橘黄色蔬菜≥1/)、谷物(6/天,其中1/3为全谷物)、豆类、高纤维谷类、低脂乳制品、鱼类、瘦肉和去皮的家禽。另外的推荐,如在治疗性生活方式改变中提供的,饮食特别要限制饱和脂肪酸(小于总热量的7)、反式脂肪酸(小于总热量的1%)和胆固醇( <200 mg/d)的摄入。指南还指明多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸可分别占热量摄入的10%和20%,总饮食脂肪应占热量的25%~35%。进一步的推荐包括降低盐摄入和总热量摄入。

    研究表明补充可降低LDL-C的大量营养物包括植物固醇(2g /d)和可溶性纤维,可进一步增进血脂值的改善。很多小型研究已比较了相似能量和营养价值的饮食,只有可溶性纤维的摄入量有差异。在这些研究中,可溶性纤维高的饮食使TC降低5-19%、LDL-C降低8-24%。可溶性纤维高的食物有燕麦麸、燕麦片、豆类、碗豆、米麸、大麦、柑橘类水果、草莓和苹果浆。植物醇酯类实际上是不吸收的,可在小肠选择性抑制饮食和胆汗中胆固醇的吸收。从4周到1年不等的临床研究证明,用含植物醇酯类的人造黄油代替传统的家庭食用油,能降低LDL-C水平约15%~20%。植物固醇类已被合成入各种食物中,包括调味品、面包、谷类食品、低脂奶、酸奶和橘子汁中。365医学网 转载请注明
   
虽然一般推荐低脂奶,重要的是认识到饮食脂肪摄入的降低,可导致碳水化合物消耗增多,继而增加体重。应劝告存在胰岛素抵抗综合征的患者,避免过多的碳水化合物摄入,和进食含较多不饱和脂肪酸的饮食。碳水化合物高(大于总热量的60)的饮食,会增加TG,而用单不饱和脂肪酸代替饱和脂肪酸的饮食则不会增高TG

因为已经证实的脂质益处(即降低TG水平、抗心律失常和适度的降血压作用)与omega-3脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的消费相关,AHA推荐对一般人群,每周吃2份肥鱼。CAD患者应通过肥鱼(最好)或高质量的饮食补充,每天摄入1EPADHA。证据表明每天吃2-4鱼油能降低TG25%以上,而仅使LDL-C轻度升高,对HDL-C没有影响。新的证据还提示吃鱼油可能有另外的作用如减慢粥样硬化斑块生长,抗栓作用并促进内皮松弛。然而,这些发现需要进一步证实。营养治疗有效地降低胆固醇水平。在一项高胆固醇血症患者的研究中,执行NCEP第二步治疗饮食可使LDL-C降低8%。在另一项研究中,用低饱和脂肪酸(占热量摄入的6.1%)饮食,可使LDL-C降低11%。高TG血症对MNT可能也是非常有效的,特别当碳水化合物摄入受限时。每天约4鱼油剂量可降低血清TG 25%~30%。饮食脂肪和碳水化合物限制、加上增加体力活动、体重控制和omega-3补充,对高TG血症认为是有用的一线治疗。365医学网 转载请注明
   
其它研究已显示各种专门饮食的潜在健康益处。例如,1998年在采用奥尼许饮食加生活方式干预(即适度运动)的患者研究中,观察到CAD消退,而对照组(平常照料——以医师建议为基础的生活方式调整)显示CAD进展。在一项比较奥尼许、地区、生活方式、运动、态度、人际关系和营养与艾特金斯饮食的分析中,后者伴有最大的减重和HDL-CTG水平改善。在EPIC-Oxford研究(欧洲前瞻性癌症和营养研究——牛津大学)中,观察到素食者缺血性心脏病的死亡率,低于非素食者。在其它研究中,与对照或肉食相比,素食饮食与TCLDL-CSBP降低相关。

营养治疗的持续时间和诊断意义

    在一级预防中,营养治疗应当作为血脂异常管理单独的治疗方法来应用至少3个月。依患者进步而定,营养治疗在启动降脂药物治疗前可延长至6个月。对高危患者,同时开始营养治疗和药物治疗是适宜的。对胰岛素抵抗综合征患者,在血脂水平控制后,可实行强化生活方式改变。

    MNT的反应有诊断意义。个体对对营养治疗的反应是不同的,很多因素包括依从性、基线饮食、性别、遗传和LDL颗粒大小,可能影响患者的预后。尽管依从性良好、对饮食限制反应差的患者,很可能有遗传性血脂异常。

儿童的一级预防营养

    10年前,大多数专家认为低脂饮食能抑制生长和降低维生素和矿物质摄入,这样的饮食一般保留给高危个体。临床研究已证明,事实上,只要用各种替代的营养食物能满足能量需要,用低脂饮食能维持生长和微量营养素的摄入。而且,人们已经认识到在儿童早期“体验”健康生活方式习惯的好处。检测包括个体达到和维持健康体重的热量摄入、总脂摄入小于总热量的30%、蛋白摄入占总热量的15%~20%、胆固醇摄入小于200 mg/d。临床研究表明用低脂饮食儿科患者能达到TC水平降低,LDL-C适度而明显降低。当对儿童和青少年开处低脂饮食时,应考虑下述因素:

    TCHDL-C水平在小于20岁的患者呈正相关,降低TC水平的低脂饮食也伴有HDL-C的降低。一项对67例高TG血症的横断面研究证实,这样的HDL-C降低能经限制单糖摄入而非限制复杂的碳水化合物来避免。

    • 儿童摄入碳水化合物增多可提高血浆TG浓度。对高TG血症的儿童,不推荐高碳水化合物摄入。

    • 鱼, 油补充品对儿童的血清TG水平有显著的影响。这些补充品在终末期肾功能不全患儿一直被有效使用。

    • 水溶性纤维可能有助于改善儿童的血清胆固醇水平。研究表明无论儿童还是成人,用高纤维、低脂饮食都能降低胆固醇。

    • 补充植物固醇的饮食能降低儿童的LDL-C。研究表明进食补充植物固醇(如人造黄油、橘子汁、酸奶、压缩干粮和膳食补充品),能降低LDL-C 5%~10%。

AACE同意AAPAHA的推荐,建议对重度高TG血症或其它方面高危的患儿,考虑饮食补充植物固醇。其主要的安全性担心是植物固醇可降低脂溶性维生素和β胡萝卜素的吸收。因此,AHA推荐对接受补充品的儿童监测脂溶性维生素状态。采用低脂饮食的儿童和青少年,可发生脂溶性维生素或矿物质吸收降低,应予密切监测以确保足够的营养和能量摄入。而且,必须仔细监测血脂水平以确保其变化是有益的。

4Q3.2.3. 戒烟

吸烟是一种可改变的CAD 危险因素。对青少年的戒烟方案可涉及患者教育、咨询、行为治疗和/或药物干预。

4Q3.2.4. 药物治疗

    在启动药物治疗时,医师和患者应当合作确立患者的血脂目标,然后,应个体化治疗达到目标。药物治疗可能由12种药组成,在重度血脂异常时,甚至要用34种药(即一种他汀±胆固醇吸收抑制剂±纤维酸±烟酸)。365医学网 转载请注明
   
很多临床研究证实,降脂药物治疗对MI的一级和二级预防和对其它心血管预后是有效的。临床证据还提示降脂药物治疗可防止CAD发生,并可稳定早期隐匿性病变。最后,来自最近几项大型临床试验的结果提示,高危患者可从非常积极的降脂治疗获益。365医学网 转载请注明
   
强化治疗的实例  当前证据表明,无论基线LDL-C水平如何,都能用他汀强有力地降低,并提示不存在基线域值水平,即低于此域值降低LDL-C便无效。然而,关于来源于他汀的获益究竟是LDL-C降低还是nonLDL-C的降低,或两者的一些联合改善总的危险?目前仍未确定。尽管如此,对某些患者降低血脂甚至低于推荐的目标水平可能是有益的。因此,2004NCEP ATP III更新了其指南,包括对极高危患者,最佳的LDL-C目标是小于70 mg/dL。这次更新进一步表明,在足以达到LDL-C降低30%~40%的水平,开始治疗一直是谨慎的。AHA/ACC 2006年对其CVD二级预防指南更新也考虑到,对确诊的CAD者,降低LDL-C到小于70 mg/dL是一个“合理的目标”。

LDL-C为均值或升高的患者

    早期的试验如4S研究(斯堪的纳维亚辛伐他生存研究)和AFCAPS/TexCAPS(空军/德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究)显示,LDL-C升高的患者或LDL-C边缘升高而HDL-C低的患者,用他汀治疗5年,主要冠脉事件显著降低。这些阳性结果的显著程度,使人们对强化降胆固醇治疗可能的获益产生了兴趣。较近,HPS二级预防试验(心脏保护研究),对一个大队列高危患者(n = 20 536),包括进入研究时LDL-C为最佳水平(<100 mg/dL)的约3 500例,检验了辛伐他汀降脂治疗的效果。在那些患者中,降低LDL-C到低于65 mg/dL是安全的,且降低血管死亡相对危险率,与有较高基线LDL-C浓度(约高20)的患者相似。而且,最近一篇比较4项标准剂量与大剂量他汀试验(PROVE-ITTIMI 22[Pravastatin or Atorvastatin评价和感染治疗——心肌梗死溶栓治疗22]A-to-Z, TNT[治疗达新目标]IDEAL[经强化降脂治疗的终点])的汇总分析发现,在接受大剂量他汀治疗的患者,CAD死亡、MI、或任何心血管事件率,都明显降低16%。大剂量治疗还明显降低非致命MI、卒中、不稳定性心绞痛和血管重建危险。JUPITER试验的最后结果,对中到低LDL-C水平( <130 mg/dL)伴有炎症升高(高敏CRP 2.0 mg/L)的患者,提供了强化降脂治疗另外的资料。在这项试验中,接受瑞舒伐他汀的患者使其LDL-C和高敏CRP水平分别降到平均551.8;这些效果伴随着心血管事件和死亡率显著降低。此外,几项成像研究已检验了强化治疗对粥样斑容积和冠脉钙化的影响,具有不同的结果。

DM患者

    DM升高心血管危险,达到被认为是CAD等危症的程度。根据NCEP ATP III2008ADA/ACC共识声明,应将单纯DM患者视为高危,其LDL-C目标应小于100 mg/dL, 而对DM伴有1项或多项其它危险因素(即存在CVD)的患者,应视为极高危/最高危,并应使其LDL-C目标小于70 mg/dL。二级预防他汀研究如HPS(心脏保护研究)显示,在DM患者危险显著降低。据此,CARDS研究(协作性阿托伐他汀糖尿病研究)设计为评价对2DM患者,强化降脂对CAD一级预防的影响。对基线LDL-C在均值水平或轻度升高(平均117 mg/dL)的患者,将LDL-C降低到平均82 mg/dL,与安慰剂相比,伴有主要心血管事件降低37%。CARDS研究原计划平均随访4年,因为他汀组达到显著获益,故提前了2年终止研究。

DM和胰岛素抵抗综合征患者存在特别高的CAD危险。一项对第三次国家健康和营养调查中50岁以上参与者的分析发现,DM患者存在极高(86%)的胰岛素抵抗综合征。而且,在同时存在DM和胰岛素抵抗综合征的患者中,CAD的患病率(19.2)是最高的,而在没有这两种情况的人中,CAD的患者率(8.7)最低。高敏CRP可能是DM患者另一个有用的危险标志物。健康专业人员随访研究,对750例有2DM、基线无CAD的男性,检验了高敏CRP的预测价值。结果显示,高敏CRP水平升高伴有CAD危险进行了性升高,即使调整了其它危险因素如BMICAD家族史、体力活动、和炎症标志物也是如此。高敏CRP的值分别为1.01.03.0and 3.0mg时,经5年随访,对MI、冠脉血管重建、或卒中预测,多变量调整的相对危险为1.001.50、和 2.09 (P = .028)。诸如这些研究提示,对DM患者胰岛素抵抗综合征的确定或高敏CRP的升高,可能有助于检出CAD危险增高者,从而作为进行积极一级预防治疗的对象。

DM前期(IFGIGT)患者被认为存在增高CAD的危险。其血脂治疗目标应与DM患者相同。

小而致密的BLDL患者365医学网 转载请注明
   
各种假定的机制联系到小而致密的BLDL-C的致动脉粥样硬化作用。小而致密的BLDL-CAD危险以及其它危险因素如2DM、胰岛素抵抗综合征和多囊卵巢综合征有关联。事实上,1997SCRIP-伯克利研究者报道,对LDL-C小于125 mg/dLBLDL的患者,多重危险因素降低可产生明显的动脉脉搏描记益处,但对LDL-C小于125 mg/dLALDL的患者则没有益处。

拟行冠脉旁路术(CABG)的患者365医学网 转载请注明
   
移植研究显示无论术前还是术后,强化降低LDL-C的他汀治疗,可使行CABG的患者获益。然而,其它的他汀相关的作用如改善内皮功能和降低炎症标志物的作用,除了他汀治疗外,用其它药物降低LDL-C能否产生同样的效果?目前尚不明确。

CABG后临床试验(冠脉旁路移植术后),强化与小剂量洛伐他汀(4080 mg /d vs 22.5 mg/ d)治疗,使LDL-C水平前者降低到9397 mg/dL,后者仅降到132 to 136 mg/dL,至研究结束,血管造影显示强化治疗的患者其病变进展率降低了31%。延长随访至7.5年时发现,强化组的复合终点(心血管和不明原因死亡、非致死心梗、卒中、CABG、或血管成形术,P = .001)显著降低24%。而且,最近的研究显示在CABG术前服用他汀的患者,术后心血管事件和死亡降低,以及炎症标志物如IL-6IL-8均降低。

ACS患者

几项最近的研究提示ACS后的他汀治疗可提供抗炎症益处,通过迅速降低高敏CRP,从而改善长期生存率。PROVE IT试验,对ACS患者,研究大剂量的atorvastatin vs 中等剂量的 pravastatin,观察2.5年,发现大剂量治疗与小剂量相比,可降低心血管事件率,但无统计学意义。MIRACL研究(强化降低胆固醇降低心肌缺血),比较了大剂量atorvastatin与安慰剂,获得相似的结果。而且,PROVE IT试验数据分析表明,ACS后早期强化进行他汀治疗能降低30天死亡率。

老年患者365医学网 转载请注明
   
最近对TNT研究的资料分析发现,在65岁以上的患者(n = 3809)中,大剂量他汀治疗组比小剂量组对心血管事件和死亡率的降幅更大(绝对降低3.2%,相对风险降低19%,P = .032)。老年患者中的不良事件发生率稍高于65岁以下的患者,但与TNT总的队列相比,仍然是低的,且没有统计差异。全因死亡率小幅增高提示,当用他汀治疗老年患者时,需继续小心。尽管如此,几项他汀研究的亚组分析以及CCT(胆固醇治疗试验)汇总分析证实,在年龄组间的效果和不良事件率是相似的。这表明对选择的老年患者强化进行他汀治疗可能是有益的。如上所述,PROSPER试验(普伐他汀治疗高危老年的前瞻性研究)证实了用普伐他汀治疗70岁以上的老年人,可获得二级而非一级预防CAD事件的益处。而且,4S试验使用辛伐他汀40 mg /d作为其最大剂量,结果显示即使次最大剂量,对任何年龄组也可降低事件发生率。对60岁以上的患者,与安慰剂相比,可使死亡和主要冠脉事件相对风险分别降低27 ( P<..01)29 ( P<..0001)

联合治疗365医学网 转载请注明
   
某些临床情况需要使用降脂药物联合治疗。因为2种或多种药物的不良反应可能是相加的,故需要临床判断以平衡联合治疗的风险和益处。对下述情况应考虑联合治疗:365医学网 转载请注明
   
胆固醇显著升高单药治疗不能达标。他汀在标准剂量之上剂量每增加一倍仅使LDL-C降低幅度轻度增加(约6%)。因此,在某些情况下,增加一种作用互补模式的药物可能要比增加他汀的剂量更有效。例如,他汀与依折麦布联用对降低LDL-C是非常有效的。最近的SHARP研究(心脏和肾脏保护研究),对各种晚期慢性肾病患者,给予辛伐他汀20 mg /d加依折麦布10 mg/ d,显示降低LDL-C能安全地降低主要动脉粥样硬化事件发生率。365医学网 转载请注明
   
他汀和胆酸鳌合剂联用也显示,与常规剂量单药治疗相比,有相加的降低LDL-C作用。这样的联合治疗使LDL-C降幅与大剂他汀单药治疗的效果相当或更强。可能适宜双重治疗的例子包括他汀加胆酸鳌合剂;他汀加依折麦布和他汀加烟酸。365医学网 转载请注明
   
小剂量2种或多种药物联用有助于避免或减轻毒性。某些与他汀相关的不良反应(即肌病/横纹肌溶解症)呈剂量相关,而用某些他汀,肝功能不全可随剂量增加而增加。因此,如果担心他汀的耐受性,以小剂量药物联用可能是有用的。而且,如果一种联合引起耐受问题,另一种联合可达到预期的结果,例如他汀加胆酸鳌合剂和他汀加依折麦布。365医学网 转载请注明
   
存在混合性血脂异常(高TG、低HDL-C、高LDL-C)。如果大剂量单药治疗没能达到血脂目标,可能需要用联合方案以降低胆固醇和TG并升高HDL-C水平。例如,他汀和烟酸联合可产生能与他汀单药治疗相比的LDL-C降低,而且可使HDL-CTG水平明显改善。虽然依折麦布和非诺贝特联合轻度改善LDL-C,但它可显著改善TGHDL-C水平。例子包括他汀加纤维酸、他汀加烟酸、他汀加胆酸鳌合剂或依折麦布加烟酸。国家健康研究所AIM-HIGH研究(对低HDL/TG代谢综合征的动脉粥样硬化血栓形成干预),对用他汀治疗且平均LDL-C 71 mg/dL的患者,加用烟酸,未能获得心血管预后益处。HPS2-THRIVE试验(源自HPS研究单元:治疗HDL-C降低血管事件发生率)是一项正在进行的、用大剂量控释烟酸的大型国际试验(结果将于2013年公布),应能澄清辛伐他汀与烟酸联用的作用。

选择降脂药物

当前可用的降脂药物包括他汀、纤维酸衍生物、烟酸、胆酸鳌合剂和胆固醇吸收抑制剂。这5类药主要的代谢作用和主要缺点总结于表14。可用的降脂治疗和剂量总结见表21

他汀

    他汀是降LDL-C的首选药物,当前可用的制剂有atorvastatin,fluvastatinlovastatin,pravastatinrosuvastatinsimvastatin。自19944S试验发表以来,很多大型临床试验已经确立了这类药的有效性和安全性。来自大型他汀试验的结果列于表20。他汀通过抑制肝细胞胆固醇合成的关键限速酶——3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶而发挥作用。这就激发肝细胞LDL受体表达增多并增加LDL-C的清除。临床试验表明,他汀以剂量依赖方式降低血浆LDL-C 20-55%。他汀对VLDL-C、中密度脂蛋白胆固醇、和TG有中度降低(10 -30)作用并提高HDL-C 2-10%。

    最近,初步研究也提示他汀(特别是atorvastatin)治疗可改善LDL-C亚型,但需要大型临床试验来证实他汀对LDL颗粒大小和密度的影响。此外,HPS研究结果提示辛伐他汀可稍微改善吸烟者的CAD危险,但这种益处不是戒烟所要求达到的方法。由胆固醇治疗试验(CTT)组进行的、对14RCT共纳入90 000例参与者的汇总分析,证实了用他汀降脂治疗的益处。CTT发现,治疗约5年, LDL-C每降低1 mmol/L (38 mg/dL),可使主要冠脉事件(MI CAD 死亡)降低23%、冠脉血管重建率降低24%、致命或非致命卒中降低17%、与对照者相比,全因死亡降低12 ( P<.0001)。在CTTDM患者的分析中,不论其是否有血管病史,发现他汀治疗的益处是相似的。然而,最近一篇对5项他汀试验、共32 752例、基线无DM的参与者资料汇总分析显示,强化剂量他汀治疗与中等剂量他汀治疗相比,伴有新发DM中度增高危险。重要的是,在强化治疗组除了增加DM风险外,CVD事件降幅更大(即在强化治疗组中,每1 000人·年减少心血管事件6.5例而DM患者每1 000人·年减少事件8.5例)。

    最近,JUPITER试验,一项随机、双盲、他汀治疗中到低度LDL-C

( <130 mg/dL)但高敏CRP升高( 2.0 mg/L) 患者(n = 17 802)的安慰剂对照研究,试验提前结束。一级终点是主要心血管事件(即非致命MI、非致命卒中、因不稳定性心绞痛住院、血管重建和心血管死亡)的首次发生,试验终止是因为他汀组心血管发病率和死亡率降低有明确的证据。这项试验平均随访1.9年,最长随访达5年。在研究期间,瑞舒伐他汀组和安慰剂组的一级终点事件发生数分别为142例和251例。转换成瑞舒伐他汀组相对风险降低44(95 CI, 0.46-0.69;  P<.00001)。在12个月时,瑞舒伐他汀组比安慰剂组平均LDL-CTG、和高敏CRP水平分别降低50%、17%和37%。对JUPITER研究的进一步分析显示,在达到LDL-C浓度小于70 mg/dL和高敏CRP小于1.0 mg/L的参与者中,CVD事件降低79%。365医学网 转载请注明
   
对来自WOSCOPS(西苏格兰冠心病预防研究)研究存活患者的一项分析表明,他汀治疗可改善长期预后。一项随访研究收集了试验完成后135年的治疗信息,并追踪了另外10年的临床事件资料。在试验完成后5年,他汀使用在原先的普伐他汀组仅为38.7%,在原先的安慰剂组为35.2%。原先的普伐他汀组与原先的安慰剂组相比,心血管死亡的相对降低,在原先试验期间为34( P = .03)、在试验后期间为14(P = .11)、在整个随访期为19(P = .01)。两组比较,复合终点(CAD相关死亡或非致命MI)的相对危险降低,在试验期间为40(P<.001)、在试验后期间为18( P = .02)、在整个随访期为27( P<.001)365医学网 转载请注明
   
临床上已证实的各种他汀不同剂量范围的调脂作用如表21所示。这些资料来源于CURVES研究(Atorvastatin VS Simvastatin,Pravastatin LovastatinFluvastatin的比较剂量效果研究)STELLAR研究(他汀治疗升高的血脂水平:瑞舒伐他汀剂量交叉比较)和文献报道中一般有代表性的评价。

他汀:成像研究

    几项研究应用了成像技术来评价他汀治疗对粥样硬化消退和进展的影响。MARS研究(监测动脉粥样硬化消退研究)发现,在基线狭窄大于50%的病变中,lovastatin与安慰剂比较,可明显减轻病变(4.1 VS 0.9%,P = .005)。较近,REVERSAL试验(强化降脂治疗逆转动脉粥样硬化)应用血管内超声发现,强化治疗(atorvastatin, 80 mg/ d)与中等治疗(pravastatin, 40 mg/ d)比较,可明显降低粥样斑容积及其百分率的进展速率。ASTEROID研究(评估瑞舒伐他汀对血管内超声诊断的冠脉粥样斑块负荷影响的研究),用瑞舒伐他汀40 mg/ d治疗24个月,在大多数有病变的10-mm3亚段,可使平均粥样斑容积百分率降低(–0.98%)和粥样斑容积平均改变–6.1 mm3HATS研究(HDL-动脉粥样硬化治疗研究)的成像组发现,他汀与烟酸联用可降低近端狭窄0.4%,而安慰剂组则增加3.9%。然而,Schmermund及其同事,用大剂量atorvastatin (80 mg daily)与常规剂量(10 mg daily)治疗1年,经电子束CT测定,发现两种剂量组冠脉钙化进展没有差异。一项未发表的CASHMERE 12个月试验,对绝经后妇女(平均年龄57岁)研究了atorvastatin对颈动脉IMT的影响。用40-mg /d atorvastatin的患者与基线、或用40-mg/ d atorvastatin的患者与安慰剂相比,研究没有发现平均颈动脉IMT较基线改变有明显的差异(分别改变2.9% 和 2.5 ),故提出这样的可能性,即颈动脉IMT作为CAD的一项替代指标可能是有限的。最近直接比较atorvastatinrosuvustatin强化治疗(最大剂量)的资料显示,尽管用rosuvastatin达到了更低的LDL-C水平和更高的HDL-C水平,但用粥样斑容积百分率降低来测定,用这两种药引起的动脉粥样硬化消退程度是相似的。

代谢和不良事件365医学网 转载请注明
   
不同他汀的某些代谢差异可能需要临床考虑。Lovastatinsimvastatin atorvastatin部分通过细胞色素450同功酶3A4代谢。这可能引起药物与使用同一代谢途径(即大环内脂类抗生素、抗真菌剂和环孢霉素)的制剂相互作用。与他汀药相关的最常见的不良事件有:肝、肾和骨骼肌的并发症。最近一篇对35RCT包括74 000例患者的汇总分析,鉴别出了如下与他汀使用相关的不良事件率:

• 肌痛(骨骼肌疼痛/没有可证实的肌酸激酶升高的症状):15.4%;

  • 肝毒性(血清丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶升高达正常上限>3倍):1.4%;

  • 肌酸激酶升高:0.9%;

  • 肌病/横纹肌溶解(肌痛/软弱,伴肌酸激酶水平达正常上限≥10倍):0.2%。365医学网 转载请注明
   
在这项分析中,肌痛和肌病/横纹肌溶解的发生率,与安慰剂比没有统计学差异。然而,应当预料到临床试验中报告的肌痛发生率,低于常规实践中所见到的发生率;轻微症状可能漏报,而认为存在他汀相关不良事件高危的患者,包括有肌肉症状或肌酸激酶升高史的个体,一般会从试验中排除。最近一些对平常诊疗患者的观察性研究检出肌痛率为10% —15%。还有,合用其它药物或在有肾功能不全史的患者中,危险是增高的。365医学网 转载请注明
   
虽然横纹肌溶解症是罕见的(他汀单药治疗每万人年报告率为0.44,他汀/纤维酸联合治疗每万人年报告率为5.98),但由于这种情况伴有很高的致死率,故需要密切注意每个患者报告的症状。医师应当知道用80 mg simvastatin与用较低剂量的simvastatin相比,可能增加肌肉损伤的危险。已经耐受80 mg剂量、治疗1年以上的患者,可继续治疗,但不应再增加到这样大的剂量。一项最近的警示声明:simvastatin, 80 mg daily,不应与氨氯地平或雷诺嗪合用。365医学网 转载请注明
   
已知他汀是可致畸的(妊娠分类X);然而,其它药物如纤维酸妊娠分类C)或考来维仑(妊娠分类B)可能更适宜。

纤维酸365医学网 转载请注明
   
纤维酸治疗重度高TG血症患者,和以TG升高和/HDL-C降低为主要血脂异常的CAD危险患者是有效的。当前可用的纤维酸有gemfibrozilfenofibratefenofibric acid。纤维酸似乎通过多种机制起作用,包括对过氧化物酶体增殖体激活受体激的激动作用,引起编码脂蛋白脂酶和apo AI 的基因上调、编码apo CIII 的基因下调、抑制脂蛋白脂酶并降低apo B VLDL-C 的产生。临床试验表明纤维酸可降低TG 20-35%,升高HDL-C 6-18%。如VA-HIT研究(退伍军人事务局高密度脂蛋白胆固醇干预试验)和赫尔辛基心脏研究,再次证实纤维酸单药治疗可降低有或没有CAD男性的心血管事件。2项血管造影试验支持这些代谢所见,并显示出纤维酸治疗对病变进展的独立影响。VA-HIT干预治疗次级预后分析发现,在胰岛素抵抗患者中,主要冠脉事件在HDL-CTG每三分位水平都是增高的;gemfibrozil显著降低这些患者的事件率28%,对非胰岛素抵抗患者则只降低20%。在VA-HIT试验显而易见的是,对当前吸烟者纤维酸治疗没有降低危险,提示纤维酸升高HDL-C的作用可因烟草使用而削弱。在FIELD研究中,仅在TG水平大于200 mg/dL,同时HDL-C水平小于40 mg/dL的患者,应用纤维酸对缺血性心血管事件的一级预防得到了证实。FIELD研究显示,用纤维酸治疗5年,TG降低伴有非致命CVD事件和血管重建率降低。然而,在纤维酸治疗和CVD死亡之间的独立关系没有被认定;这可能是因为对照组中很多人使用他汀所致。在不用他汀的BIP研究(Bezafibrate预防心梗试验)中,在TG大于200mg/dL的患者观察到致命或非致命MI或猝死的一级终点降低。赫尔辛基心脏研究18年随访发现,原先gemfibrozil组与原先安慰剂组的患者相比,CAD死亡相对危险降低23%。在基线BMITG水平最高三分位的患者中,gemfibrozilCAD危险降低71%,与CAD死亡降低50%一致。在FIELD研究和ACCORD研究(控制糖尿病心血管风险行动)中,没有达到MI和心血管死亡的一级终点目标,导致了用纤维酸治疗TGHDL-C异常较轻的患者,临床获益不明确。对有小而致密BLDL-C的患者,纤维酸治疗也能明显降低小LDL并升高大LDL的浓度,却不改变总的LDL-C浓度。不象gemfibrozilfenofibrateIIb型高脂血症患者也能降低TCLDL-C

不良事件

纤维酸与血清肌酐水平升高相关。然而,已经提出这不是由肾功能不全引起的,因为用纤维酸治疗肌酐清除率和肾小球滤过率不变。对此,作用机制不明,但已提示该药的过氧化物酶体增殖体激活受体的激动作用,可能损害扩张血管的前列腺素的产生。要不然是纤维酸可能引起肌肉肌酐代谢产物增多。然而,尚未明确血清肌酐增多与肌酸激酶活性增强的关系。纤维酸的使用与肌炎、肌痛/肌病或横纹肌溶解相关,虽然罕见,但与他汀联合治疗这种危险增高。不同的研究已显示,fenofibrate可升高半胱胺酸水平,而gemfibrozil没有一致的作用。同样,fenofibrate可降低纤维蛋白原,而gemfibrozil在不同的研究中对纤维蛋白原没有一致的影响。

烟酸365医学网 转载请注明
   
烟酸是一种有效降低LDL-CTG还显著升高HDL-C的药物。烟酸还被证明可有效增大LDL亚型直径,从而使BLDL-C转变成ALDL-C。当前有3种烟酸剂型可用:(a)即时释放(结晶体)烟酸,作为非处方食品补充剂和经处方使用;(b)长效烟酸,也称缓释或随时间释放烟酸,是唯一作为非-US FDA批准的补充剂出售的非处方药;(c)控释烟酸是经US FDA批准的降脂和处方用的药物。3种剂型作用相似,虽然Meyers等最近的综述表明某种非处方的无脸红副作用烟酸制剂可能不含游离烟酸,因而可损害其疗效。这种离散制剂还有独特的不良反应(下文叙述)。烟酸对脂代谢有多种作用包括抑制脂类分解、降低肝脏合成TG、减少VLDL-C的分泌、加速apo B的降解和降低HDL-C的分解。

烟酸可产生比纤维酸更有利的脂质反应,特别是对HDL-C。因为它降低L p (a),故对L p (a)升高的患者,烟酸可能是更好的,但是这种可能的预防益处尚未得到研究。ADMT研究(动脉疾病多重干预试验)和ADVENT研究(糖尿病控制评价和缓释烟酸效果评估试验)显示,与安慰剂相比,烟酸使HDL-C分别升高29% 和19% 至24%。在CDP研究(冠脉药物工程),是从19661974年进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的试验,烟酸与冠脉事件显著降低27%相关。在研究终止后6年和15年随访时,烟酸伴有CAD死亡、MI及全因死亡率的降低。在与他汀或胆固醇吸收抑制剂联用中,烟酸与经血管造影证实的粥样斑块进展减慢和一些消退相关。评价烟酸和他汀联用的HATS试验(HDL-C动脉粥样硬化治疗研究)显示出对有血脂异常三联征患者的有利结果。AIM-HIGH研究(对低HDL/TG的代谢综合征的动脉粥样硬化血栓形成干预研究),是一项大型、多中心、由国家心肺血液研究所赞助的III期临床试验,试图证实这些益处,但因为对用他汀治疗后LDL-C浓度平均为71 mg/dL的患者,烟酸加于simvastatin 40 mg daily方案,没有显示另外的益处,故试验在20115月停止。而且,在烟酸治疗组缺血性卒中增多:在服大剂量控释烟酸的参与者试验期间报告卒中28(1.6),而对照组仅报告卒中12 (0.7)HPS2-THRIVE研究(治疗HDL降低血管事件发生率)是一项进行中的、观察大剂量控释烟酸加simvastatin的极大型国际试验(预期在2013年公布结果),应当有助于澄清simvastatin与烟酸联用的作用。

大剂量烟酸与血糖升高相关,特别是在DM患者。然而,来自ADMITADVENTHATS试验的结果表明,这种作用是暂时而容易处理的,血糖分别于141632周回到基线。来自这些试验的资料提示DM患者,能有效调整其降糖药物来处理血糖改变。最近对CDP研究资料分析显示,在第12、和4年时,烟酸升高基线空腹血浆葡萄糖从101 mg/dL分别达107 mg/dL,107 mg/dL108 mg/dL。同样,在烟酸组1小时血浆葡萄糖从基线168 mg/dL,分别升高到179 mg/dL179 mg/dL183 mg/dL。这些血糖改变并没有引起糖尿病治疗的任何根本改变。此外,心血管事件和总死亡危险降低,在所有基线空腹和1小时血浆葡萄糖组都是一致的。365医学网 转载请注明
   
大多数服用烟酸的患者可发生脸红,尤其是在治疗开始时,但随着继续服用这种反应常常会减轻。用控释烟酸脸红较即时释放的烟酸少见(用药4周,平均1.88 VS 8.56 次)。然而,在控释型烟酸与安慰剂对照试验中,脸红见于多达88%的患者,但因脸红而停药者少于6%。脸红可通过先用阿司匹林或非甾体类抗炎药而减轻。脸红和其它不良反应还可经缓慢增加剂量而显著减少。

胆酸鳌合剂365医学网 转载请注明
   
在他汀引入前,胆酸鳌合剂是降低LDL-C的主要治疗。它有效降低LDL-C并中度升高HDL-C。当前可用的制剂有消胆胺、考来替泊和考来维仑。胆酸鳌合剂不吸收,在肠道通过与胆酸结合,于是耗竭内源性胆酸池,并间接增加肝脏LDL-C受体表达而起作用。这就引起羟甲戊二酰辅酶A还原酶活性上调并使肝脏胆固醇合成增多。这限制了胆酸鳌合剂作为单药治疗的效果。

在完全剂量时,胆酸鳌合剂降低LDL-C 15-25%,并升高HDL-C 4-8%。在一项大型一级预防试验中,LRC-CPPT研究(血脂研究临床冠心病一级预防试验),消胆胺降低主要CAD事件19%。此外,最近的GLOWS研究证实考来维仑显著降低2DM患者的血浆葡萄糖,已进行了一系列较大的III期临床试验来证实这一发现,但结果尚未发表。20081月,美国FAD批准考来维仑作为成人2DM的辅助降糖治疗。365医学网 转载请注明
   
胆酸鳌合剂因为不良事件,特别是胃肠道的不良反应,故有较高的停药率。然而,考来维仑,一种新药,似乎能更好耐受。胆酸鳌合剂可使TG不变或中度升高(11) 。因此,当治疗TG升高的患者时,应当慎用。

胆固醇吸收抑制剂365医学网 转载请注明
   
主要降低LDL-C,对TGapo BHDL-C可能也具有益的作用。当前的研究表明,在与他汀联合治疗时这些益处可增强。依折麦布是这类药中目前唯一可用的一个,它通过干扰胆固醇运输减少小肠细胞刷状缘的胆固醇吸收发挥作用。

几项试验证实依折麦布降低LDL-C10 -25%,伴有TGapo B明显而有利的改变,有的试验发现它可升高HDL-C。在联合治疗研究中,加入到他汀治疗(simvastatinatorvastatin lovastatinpravastatinfluvastatin),依折麦布可额外降低LDL-C23-30%,在LDL-C不达标的患者中,与仅用他汀治疗(17-22%达标)相比,它显著改善达标率(6581%达标)2项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的试验发现,依折麦布和辛伐他汀联合治疗可降低LDL-C水平53%。但这两药联用的效果还未与lovastatinpravastatinfluvastatin单药治疗的效果作比较。不过有试验发现,这种联用要比rosuvastatin (52%~61 vs 46%~57) or atorvastatin(47%~59 vs 36%~53)单药治疗产生更大的LDL-C降幅。依折麦布与非诺贝特联用也是有效的,可额外降低LDL-C 20%~22%。最近,ENHANCE试验(依折麦布和辛伐他汀治疗高胆固醇血症增强动脉粥样硬化消退),用替代指标颈动脉<, SPAN lang=EN-US>IMT,研究了两药联合治疗杂合子家族性高胆固醇血症患者的效果。然而,结果表明依折麦布加入他汀治疗没有益处;该项试验的某些成分包括研究人群及其基线特征,提示在得出明确的结论之前,需要进一步的研究。这项研究的人群是高度选择的,因为杂合子家族性高胆固醇血症仅影响2.2%的人群,这是一种日常实践所见的不典型的血脂异常类型,所以可能导致参与者较高的平均基线LDL-C水平(319 mg/dL)。而且,基线IMT并不处于正常认为有病变的水平(0.68 mm),可能使结果差异减少;也可能由于有他汀应用史的患者比例较高(80)所致。然而,最重要的是这样的事实,ENHANCE不是一项临床终点试验。一项进行中的比较ezetimibe/simvastatinsimvastatin,CVD预后试验,IMPROVE-IT试验,预期于20136月可有结论,应能对依折麦布和辛伐他汀联合治疗提供一个综合的分析。SHARP研究(心肾保护研究)刚刚发表,显示用simvastatin, 20 mg dailyezetimibe, 10 mg daily降低LDL-C,对各种晚期慢性肾病患者,可安全地降低主要动脉粥样硬化事件。最近还有兴趣的是,来自SEAS试验(辛伐他汀和依折麦布治疗主动脉狭窄)的初步结果。这项为期4年、随机、安慰剂对照的研究,纳入了1873例无症状的主动脉瓣狭窄男女患者,发现虽然没有达到一级终点,但与安慰剂组相比,在服用依折麦布10 mg daily, 和辛伐他汀, 40 mg daily的患者中,二级终点,缺血性事件显著降低20%。365医学网 转载请注明
   
依折麦布不良反应轻、安全性好。在几项1年的效果/安全性研究中,依折麦布与他汀或非诺贝特联用,与单药治疗相比,在不良事件方面,证实没有明显差异。365医学网 转载请注明
   
依折麦布通过肠肝循环再循环,其消除半衰期约22小时,使口服形式容易管理。

特别考虑:妇女的药物治疗

    鉴于试图检出妇女CAD存在的诊断挑战,故对这个人群血脂异常的预防和管理是根本的考虑。然而,管理妇女血脂异常的努力常常是不够的。降脂治疗常规用于男性,对女性往往处方不足。而且,虽然降低LDL-C可明显降低女性的CAD危险,但妇女终生激素变化的独特作用、HDL-CTG也必须要强调。

对所有高危妇女,推荐下述治疗方法:

• 无论LDL-C水平如何,用降脂药物治疗(最好用一种他汀);

• 当存在低HDL-C或高nonHDL-C时,用烟酸或纤维板酸治疗;

• 饮食要低饱和脂肪酸(<7)、低胆固醇(<200 mg/day)和低反式脂肪酸。365医学网 转载请注明
   
对所有中危的妇女,推荐下述治疗方法:365医学网 转载请注明
   
• 当LDL-C水平大于130 mg/dL时,用降脂药物治疗(最好用一种他汀);365医学网 转载请注明
   
• 在LDL-C达标后,如存在低HDL-C或高nonHDL-C,用烟酸或纤维板酸治疗。

支持的资料:他汀

    血脂异常和CAD的关系,大多数早期的研究仅包括中年男性。虽然少数临床试验已专门评价了女性的降脂,但在大多数主要的他汀试验中,男女性数量相等。一篇对5项随机、安慰剂对照的一级和二级预防试验(n = 30 817)的汇总分析,评估了他汀对CAD发展和死亡率的影响,他汀显著降低LDL-C并相似地降低男女主要冠脉事件、冠脉死亡率和全因死亡率。

    HPS研究是一项随机、安慰剂对照的辛伐他汀降低LDL-C的试验,在20 256例有CAD或其它闭塞性动脉病或DM男女人群中,报道了相似的发现。虽然没有做性别亚组分析,HPS研究者没有发现这样的证据:即LDL-C低于何种域值进一步降低就不再降低风险。

    JUPITER研究是一项纳入了大量女性(n = 6 800)LDL-C水平130 mg/dL 和高敏CRP水平大于2 mg/L)的一级预防试验。JUPITER发现服用瑞舒伐他汀20 mg daily的妇女,与安慰剂组相比,心血管事件降低46%,与男性降低42%非常相似。在随机对照试验中,妇女的全因死亡率目前还没有被证明。

支持的资料:烟酸和纤维酸365医学网 转载请注明
   
在很多研究中,已经显示烟酸和纤维酸可有利地影响特征性致动脉粥样硬化血脂异常(低HDL-C、高TGsdLDL-C颗粒数量增多)。用这些药治疗还使CAD危险中度降低。365医学网 转载请注明
   
几项关于控释烟酸降脂效果的试验,专门评估了对妇女降低胆固醇的效果。在一篇对5项试验(n = 432)的汇总分析中,控释烟酸在所有剂量水平对男女都能改善HDL-CLDL-CTGLDL-CTG的平均降低率女性高于男性(例如在最大剂量3000 mg daily,对LDL-C: –28.7 vs 17.7%,P  = .006, TG:–51.0 vs 41.6% ,差异无显著性)

一项为期3个月的随机试验,对77TG升高的超重妇女,观察激素替代治疗(HRT)与纤维酸(gemfibrozil)降脂治疗,两种方案均可降低LDL-CHDL-C的平均变化率gemfibrozil组为+10.4%,HRT组为–8.1%,TG的平均变化率gemfibrozil组为–49.1%,HRT组为–11.8%。此外,最近对一般人群中4271例老年(大于65岁)妇女的分析发现,不论是否用HRT,服用纤维酸的妇女比服一种他汀或未用降脂药的妇女,有较好的血脂成分(TCTGnonHDL-C均较低)。最后,在FIELD试验(n = 9795),对有2DM、年龄为50-75岁的男性和女性,在治疗4个月时,与安慰剂相比,非诺贝特显著降低TC(11.4)LDL-C(12.0)TG (28.6)( P = .05)。该研究超过5年,与安慰剂相比,非诺贝特可降低CVD事件危险(P = .035),主要见于TG水平大于200 mg/dL的患者;并显著降低DM相关的心血管并发症。

对绝经期妇女的特别考虑365医学网 转载请注明
   
绝经期的激素改变伴有致动脉粥样硬化血脂成分升高。这对积极管理血脂异常既提供了机会又提出了挑战。WHI(妇女健康倡议),一项对160 000以上健康绝经后妇女(基线平均年龄63岁),为期15年的纵向发病率和死亡率研究,发现HRT没有心脏保护作用。虽然雌激素替代确实可降低LDL-C并升高HDL-C,但它还升高TGsdLDL-C颗粒,3个特征性致动脉粥样硬化血脂异常成分这就占了2个。基于此,WHI的发现与既往HRT没有显示能预防CAD或卒中的试验一致。然而,对WHI数据的亚组分析显示,较年轻(50-59 )和绝经时间不长( <10 )、接受了HRT的妇女,CAD危险有不明显的降低。总之,这些资料支持绝经后妇女短期使用HRT以缓解中度到重度血管舒缩症状,但不能长期使用来预防CAD。而且,要根据更年期的年龄和持续时间考虑到危险和获益的差异,医师应当个体化评估患者,以确定是否应当用HRT和用多久。根据这些资料,绝经后LDL-C的降低,主要通过使用他汀来达到,对这个人群仍然要特别关注。

特别的考虑:儿童的治疗365医学网 转载请注明
   
对于血脂水平升高的儿童和青少年,强化生活方式改变、强调保持体重正常和改善饮食摄入,作为一线方法被推荐。因为生活方式干预被认为在生命早期是最有效的,在那时行为习惯正在建立。MNT、体力活动和戒烟(如果吸烟的话)形成了儿童血脂异常管理的基石,并对所有LDL-C水平大于110 mg/dL的患儿予以推荐。少数临床试验已经研究了对儿科血脂异常管理应用药物治疗,但降脂药对生长、发育、和特殊变量的潜在长期影响尚不明。就这点而论,循证推荐是有限的,药物治疗必须根据经验和间接证据以及患者需要来处方。对所有病例,AACE推荐在这个年龄组中,选择药物治疗,要结合专家推荐和适当的咨询非常仔细地进行。推荐对儿童在考虑药物治疗前,要实行这样的生活方式改变至少6-12个月。在一项为期6年的研究中,保持较高体力活动水平的青少年,比不活动者,在转为成人期间,显示出较高的HDL-C /TC比值,较低的TG、较低的胰岛素浓度和体脂百分比。365医学网 转载请注明
   
当对患儿评估需要降脂药物治疗时,必须要考虑小儿血脂异常的性质和延迟到成人才治疗潜在的影响。一般认为对有某型遗传性血脂异常,特别是当存在CAD相关危险(如家族性高胆固醇血症和家族性混合性高脂血症)的儿童和青少年,应当用降脂药以达到LDL-C小于130 mg/dL。临床证据确实表明,如果延期到成人才治疗,逆转儿童血脂异常主要致动脉粥样硬化作用的能力会被削弱。虽然遗传性血脂异常往往是难以诊断的,但LDL-C水平持续升高伴有父母血脂异常史,可能是一项潜在遗传疾病的良好预测指标。对高LDL-C (130 mg/dL)患者,虽然可能需要更强的干预,但药物治疗一般保留给有重度血脂异常或遗传性血脂病的患者。特别是对LDL-C浓度大于190 mg/dL、或LDL-C浓度160 mg/dL伴有2个及以上CAD危险因素、或有早发CAD家族史的患者,应当考虑作为药物治疗的对象。如果必要,戒烟也应当执行。365医学网 转载请注明
   
就这点而论,AACE推荐对大于8岁的儿童和青少年,满足下列标准者可考虑药物治疗:

LDL-C 190 mg/dL,或

   LDL-C 160 mg/dL,和

O 即使在强化干预后,仍存在1个或多个心血管危险因素;

O 属超重或肥胖或有胰岛素抵抗综合征的其它成分;或

O 早发CAD的家族史(55岁前)。

此外,AAP推荐对DM患儿如其LDL-C大于130 mg/dL要考虑药物干预。

他汀365医学网 转载请注明
   
很多他汀(atorvastatinlovastatinpravas-tatinsimvastatinrosuvastatin)已被证明可治疗10岁以上患者的家族性高胆固醇血症,日益增多的证据支持对存在高危的儿童和青少年用这些药物。最近的研究已经证明,他汀治疗儿科患者的有效性,包括LDL-C降低20%~40%。例如,一项对杂合子家族性高胆固醇血症青少年男孩为期1年研究显示,洛伐他汀(1040 mg daily)可降低LDL-C水平17%~27%,对生长、激素或营养状态没有明显影响。在另一项研究中,普伐他汀治疗(2040 mg daily)年龄818岁、家族性高胆固醇血症的儿童,可使LDL-C降低24%,且颈动脉粥样硬化明显消退,没有观察到对生长、成熟、激素水平、肌肉和肝酶的不良影响。根据可用的证据,AAP认为他汀治疗存在高危的患儿是安全而有效的药物。

胆酸鳌合剂

    当前,消胆胺已被证明可治疗儿童的高胆固醇血症。考来替泊和考来维仑对小儿人群尚未明确其有效性和安全性。然而,考来维仑对治疗8岁以上的儿童已被证明。因为胆酸鳌合剂从胃肠道是不吸收的,故不伴有严重的不良反应,如有症状的毒性。儿科研究证明,用胆酸鳌合剂治疗可降低LDL-C 15-20%,最近的证据表明这些作用可能用较小的剂量即可达到。就儿科患者的最大耐受性而言,无论体重如何,治疗应从小剂量开始(消胆胺<8 g daily或考来替泊< 10 g daily)。

因为胆酸鳌合剂可导致儿童的营养(即叶酸和骨化三醇)消耗,故应使用多种维生素补充。胆酸鳌合剂不应用于有高TG血症的儿童。

其它药物:

纤维酸

    对重度TG升高和胰腺炎危险增高的儿童,纤维酸可能是有用的。当治疗罕见的IV型高TG血症时,需要密切监测。在纤维酸能被常规推荐用于儿童和青少年之前,需要进一步研究。

依折麦布365医学网 转载请注明
   
根据证实对青少年和成人有相似的药代动力学的研究,对10-18岁的患者,可开处依折麦布。在没有获得对更年轻的患者可用的资料之前,不推荐依折麦布用于10岁以下的儿童。迄今为止,依折麦布仅用于有杂合子家族性高胆固醇血症或谷固醇血症(一种罕见的遗传性血脂病,其特征是饮食固醇吸收增多而经胆汁排泄减少,引起高胆固醇血症)的儿童和青少年。当前,正在研究用依折麦布与他汀联合治疗有杂合子家族性高胆固醇血症的儿童。

4Q3.3. 随访和监测365医学网 转载请注明
   
治疗启动后6周应评估一次患者的血脂状态,间隔6周再次评估,直至治疗达标。此后,以612个月的间隔进行复查。特别的间隔应依患者对治疗的依从性和血脂成分的一致性而定。如果依从性不佳或血脂成分不稳定,一年可进行两次评估。365医学网 转载请注明
   
因为大多数的异常发生于他汀或纤维酸启动治疗后3个月内,故在治疗启动前和启动后3个月,应检测肝脏转氨酶水平,并应定期(半年)复查。对服用烟酸的患者,在基线时应检测转氨酶水平,此后每3个月一次持续一年,继以定期(每半年)复查。每当降脂治疗启动、加量、改变方案或联用时,都应以这样的间隔重复评估转氨酶。每当一个患者报告明显的肌痛或肌肉软弱时,都应评估肌酸激酶水平。

某些临床情况需要更频繁的血脂状态评估:

DM控制恶化

• 患者开始用一种已知影响血脂水平的新药

• 患者的动脉粥样硬化血栓形成性疾病进展

• 患者体重显著增加

• 近来血脂成分显示出血脂参数意外的不良改变

• 患者发生了一种新的心血管危险因素

• 新的令人信服的试验证据或指南的可用性提示需要更严格的血脂控制。

完全空腹的血脂组合包括TCLDL-CHDL-CTG,应是每次随访评估的一部分。如果医师确定患者没有达到最佳的血脂目标,或者虽然达到了最佳的指南目标,但患者的动脉粥样硬化病变仍在进展,那么,可能要做高级的脂蛋白检测,包括超速离心、梯度凝胶电泳、核磁共振试验、apo A B水平、和/Lp (a),以确定某些脂蛋白特征性大小或数量。然而,应当注意目前尚未建立测定LDL-C颗粒大小统一的方法。

当存在下述情况时,推荐咨询内分泌专家或血脂专家:

• 尽管进行了强化治疗的努力,血脂水平仍持续异常;

• 未控制的DM与血脂异常并存;

• 尽管血脂水平达标,动脉粥样硬化病变仍在进展。

4Q4. 血脂异常的治疗和动脉粥样硬化的预防成本效益好吗?

虽然关于成本-收益分析没有普遍认同的域值,但当获得一个质量调整的生命年(QALY)所需的成本小于$20 000$25 000时,这种干预典型地被认为是成本-收益非常好的;当每一个QALY的成本在$25 000 $50 000之间,其成本-收益为中度好;当一个QALY的成本在$50 000$100 000之间,认为其成本-收益为临界;当一个QALY的成本进一步增大时,一般认为没有成本-收益。另一常用的参数,增加的成本-收益比率,反映节省的成本与获得的生命年之比。

非药物干预365医学网 转载请注明
   
现有证据表明,对CAD预防最有效的方法,包括与饮食调整、运动、控制体重、和/或戒烟相关的干预。

医学营养治疗(MNT)和生活方式咨询365医学网 转载请注明
   
2007年一项使用了2篇汇总分析包括1 383例来自欧洲、澳洲、加拿大、日本、和美国的患者的研究,检验了加用植物固醇(以一种食品添加剂的形式)到饮食中,对TC小于195 mg/dL的男女预防CAD的成本-收益。得到了对年龄40岁以上男性和60岁以上女性由于植物固醇使用获得每个QALY的成本。365医学网 转载请注明
   
另一项研究比较平常患者照护与(MNT)降低LDL-C的效果。平常照护由保健提供者给予通常的降脂建议;MNT23个月由注册营养师访视至少23次,如胆固醇不达标,再加23次随访。MNT成本-效益是好的,可使LDL-CTC降低6%,而接受平常照护的患者LDL-C只降低2%,TC则升高度1%。由注册营养师执行的MNT,设有降低胆固醇水平的目标,已被证明能节约成本。在2001年的一项检查MNT效果的研究中,营养师对TCLDL-CTGHDL-CBMI干预1年,只有50%合格的患者需要用降脂药物。这使每年节省费用$27 449或每个患者节省$638.35

戒烟

虽然戒烟对降脂治疗不是必须的,但吸烟对CAD的显著影响需要将其包括在降低CAD危险的任何讨论中。成本收益研究已证明戒烟方案对改善长期心血管预后是非常经济的策略。365医学网 转载请注明
    2007
年一项对4 614例使用俄勒冈州戒烟路线的成人吸烟者的随机试验,检验了戒烟咨询与尼古丁替代治疗实现戒烟的成本-收益。戒烟率和成本-收益比增加被换算成简短的(单次15分钟访谈)、中度(30分钟访谈加一次随访)和强化(5次主动访问)电话咨询用或不用免费的经皮尼古丁替代。提供多次咨询服务和免费经皮尼古丁替代干预可达到更高的戒烟率,且成本-收益是非常好的。365医学网 转载请注明
    2007
年使用来自Framingham心脏研究和Framingham后代研究的数据模型建模并比较了戒烟、降压药物、阿司匹林、和他汀对3 7424565岁男性心血管病的一级预防效果。预后评价是拯救的生命-年数量和10年所避免的死亡数。发现戒烟是成本-收效最好的干预,根据每拯救一个生命-年的成本和成本-收益比增加的结果,证明经皮尼古丁替代和用安非他酮治疗是最节约成本的。365医学网 转载请注明
    2008
年,一种模型比较了伐尼克兰(一种最近批准的戒烟药)与安非他酮、经皮尼古丁替代和不予帮助的戒烟,对预防吸烟相关疾病发病率的效果和成本-收益。开发出一种马球尔科夫模型“戒烟对预后的益处”,模拟假设的一群美国成人吸烟者做一次尝试戒烟的终生直接费用和后果。从成本-效益的观点,伐尼克兰优于所有其它的治疗,并能预防最大数量的吸烟相关的死亡。

药物治疗

他汀

    总而言之,已经证明他汀对存在中到高危的个体、或LDL-C水平极高的低危险个体的CVD事件的二级和一级预防,成本-收益是好的。尤其是atorvastatinpravastatin simvastatin的成本-收益,已经在覆盖一级预防和二级预防和大范围年龄和危险因素的人群中得到了评价。关于rosuvastatin的成本-收益资料,集中在对包括CADCAD等危症个体在内的高危人群的一级预防。

很多一级和二级干预评价已经发现,atorvastatin跨越中危到高危患者的心血管终点范围,成本-收益是好的。在美国,在2DM患者中,atorvastatin一级治疗25年和10年,成本-收益是好的;西班牙和英国的研究也发现,对2DM患者用atorvastatin一级干预成本-收益是好的。在二级干预试验中,美国分析发现,对稳定的CAD患者,与常规剂量simvastatin相比,大剂量atorvastatin为中度成本-收益(每个QALY $34000)。

2008年,一篇对10 421例患者的回顾性资料进行了分析,比较了rosuvastatin atorvastatin品牌与一般simvastatinpravastatinlovastatin的成本-收益。收益以LDL-C降低的百分率和NCEP ATP III LDL-C达标率来测定;患者还用NCEP CAD危险分层。分析发现用rosuvastatin降低LDL-C显著大于所有其它他汀。服用rosuvastatin的患者中,中到高危患者的LDL-C达标率,也显著高于其它他汀组。因此,发现rosuvastatin比品牌atorvastatin有更好的成本-收益。在一般的他汀中,simvastatin要达到与lovastatin相等的成本-收益需要折扣61%。201111Atorvastatin已成为普遍可用。

纤维酸

虽然可用的研究有限,已经发现用纤维酸作为单药治疗和联合治疗对降低TG的升高HDL-C成本-收益是好的。365医学网 转载请注明
    2005
年,一篇分析比较了一般的gemfibrozil fenofibrateCAD的一级预防。一个假设的美国男女参与者队列,年龄45-74岁,有低水平的LDL-C,但原来没有CAD或其它足以需要药物治疗的CAD危险因素。这个模型也计算了lovastatin他汀治疗的成本-收益。使用每个QALY$50 000的成本-收益域值,一般的gemfibrozil对所有个体成本-收益都是好的。而fenofibrate对男性而非对女性成本-收益是好的。在这个比较模型中,lovastatin单药治疗比纤维酸单药治疗,除了45岁以上的男性外,对所有组都有更好的成本-收益。365医学网 转载请注明
   
1998年退伍军人管理局研究的一篇分析比较了gemfibrozil 与安慰剂升高HDL-C和降低TG水平的效益。研究对象为有CAD史的74岁男性,HDL-C水平小于40 mg/dLLDL-C水平小于140 mg/dL,发现gemfibrozil对降低主要心血管事件成本-收益是好的。

胆固醇吸收抑制剂365医学网 转载请注明
   
虽然美国没有评价胆固醇吸收抑制剂成本-收益的长期研究,但来自加拿大和英国的研究中,依折麦布与他汀联合治疗LDL-C未达标的患者,已经认定对LDL-C达标是成本-收益好的策略。

一个加拿大模型比较了依折麦布加atorvastatin治疗与atorvastatin滴定或加胆酸鳌合剂消胆胺,对CAD事件极高危患者,降低LDL-C的成本-收益。与固定或滴定的atorvastatin治疗相比,依折麦布联用被确定为是成本-收益最好的治疗。2008年,英国的一项研究使用系统数据库复习和来自一系列汇总分析的效能数据,来评价依折麦布与他汀联用或单药治疗高胆固醇血症,对降低LDL-CTC的成本-收益。因为没有发表的持续时间大于12周的临床终点试验,作者依赖用替代指标的随机对照试验。总之,获得的结果提示,依折麦布治疗基线LDL-C高的患者、或高危如D杂合子家族性高胆固醇血症患者,可能成本-收益是好的。然而,作者得出结论,为了显示更精确的分析,需要进行长期的临床终点试验。

胆酸鳌合剂365医学网 转载请注明
   
关于胆酸鳌合剂的成本-收益,当前可用的资料有限;因为对这些药还没有发表一般可用的资料。1999年,美国一项根据19851997年进行的试验的汇总分析发现,胆酸鳌合剂消胆胺与他汀联用对降低LDL-C,与他汀单药治疗相比,其成本-收益不太好。同样,2006年欧洲对1993年至2003年间发表的临床试验汇总分析发现,消胆胺单药治疗与他汀单药治疗相比,对降低LDL-C水平,其成本-收益是不太好的。

烟酸

有限的药物经济学资料支持烟酸与他汀联用对血脂达标成本-收益是好的。2007年欧洲的研究估计了控释烟酸加他汀治疗确诊的CAD并低HDL-C的患者,以提高HDL-C的成本-收益。总之,烟酸加他汀治疗证明成-本收益是好的,可使所有CAD事件危险降低7.1%;对有DM/或吸烟的高危组,成本-收益更好。2004年,一项分析对2430LDL-C水平高于NCEP设定目标的患者,比较了lovastatin加控释烟酸联用与simvastatin单药治疗降低LDL-C和升高HDL-C的效益。发现lovastatin加控释烟酸对所有患者组,都比simvastatin有更好的成本收益。

 

转载请注明:内容转载自365医学网 

相关文章

所属病种

http://www.365nao.com
作者简介
胡世红
单位:柳州市人民医院(广西医科大学第五附属医院)
简介: 胡世红,男,出生于1951年9月。1988年7月毕业于广西医科大学,获医学硕士学位。曾在广西
进入作者主页
该作者其他相关文章
免责条款隐私保护版权声明365医学网招聘RSS订阅投稿校园招聘
客服中心 4000680365 service@365yixue.com  编辑部 010-51955890 editor@365yixue.com
心血管网 版权所有© 365heart All Rights Reserved. 京ICP备12009013号-1 京卫网审[2013]第0056号 京公网安备110106006462号
互联网药品信息服务资格证书(京)-非经营性-2013-0035