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明治病之术者,杜未生之疾---USPSTF2009新指南带来的启示
作者:丛洪良[1] 
单位:天津市胸科医院[1]  
文章号:W032864  
2009-11-28 18:40:08    
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在ACC2009科学年会前夕,Ann Intern Med杂志发表了美国预防服务工作组关于阿司匹林一级预防心血管疾病最新推荐,旨在指导临床医师和各种人群的病人正确应用阿司匹林以预防心血管相关疾病。

关键词:USPSTF2009 指南 阿司匹林 心血管疾病 一级预防 心血管事件 

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  “明治病之术者,杜未生之疾;达治乱之要者,遏将来之患。”此语出自晋·葛洪《抱朴子·用刑》,虽讲的是治国之道,但我们引用到医学,可以理解为“懂得怎样治病的人,更重视预防。 ”USPSTF为美国预防服务工作组(U.S. Preventive Services Task Force ):由预防和初级保健方面的专家组成的顶级独立专家小组,成立于1984年,目前由美国卫生保健研究与质量管理处(Agency for Healthcare Research and Quality)主管。针对各种临床预防服务的有效性,工作组进行严格而公正的评价,其建议被认为是临床预防服务的“金标准”。USPSTF 2002年专题声明美国预防服务工作组(USPSTF)于2002年发表关于阿司匹林用于心血管病事件一级预防的专题声明,强烈推荐医生与那些心血管事件发生危险增高的成人讨论阿司匹林一级预防问题。声明指出,高危人群包括40岁以上男性、绝经后妇女以及有冠心病危险因素(如高血压、糖尿病或吸烟)的年轻人。阿司匹林能减少心血管事件,也会增加出血风险。据估计,每1000例成人服用阿司匹林5年,可能有0~2例发生出血性卒中,2~4例发生胃肠道出血。服药者的获益程度与冠心病事件发生危险高低有关,危险越高的人群获益越大。对于5年冠心病事件发生危险≥3%( 10年冠心病事件发生危险≥6% )的患者,使用阿司匹林有合理的获益风险比。 365医学网 转载请注明
  USPSTF 2009 新指南分别对男女性的各年龄分层作出了详细的分析评估,给出了具体推荐。在ACC2009科学年会前夕,Ann Intern Med杂志发表了美国预防服务工作组关于阿司匹林一级预防心血管疾病最新推荐,旨在指导临床医师和各种人群的病人正确应用阿司匹林以预防心血管相关疾病。 365医学网 转载请注明
1 阿司匹林预防心血管疾病推荐的精髓内容 365医学网 转载请注明
1.1 40岁以上成人心血管事件的终生风险,男性为2~3倍,而女性则为1~2倍以上。 365医学网 转载请注明
1.2 美国预防服务工作组的推荐主要是针对没有已知冠心病或脑卒中的男性和女性人群,阿司匹林规则服用,男性心肌梗死(MI)风险降低32%,而女性脑卒中降低17%。 365医学网 转载请注明
1.3 估计的胃肠道(GI)出血,男性45~59岁组为8/1000,60~69岁组为24/1000, 70~79岁组为36/1000;而女性则分别为4/1000、12/1000、18/1000。即使没有使用非类固醇类消炎药或不存在其他增加胃肠道出血风险的因素,胃肠道出血风险也是存在的。 365医学网 转载请注明
1.4 年龄在45~79岁的男性,当降低MI的潜在益处超过增加GI出血的潜在危害时,鼓励服用阿司匹林(A级推荐)。 365医学网 转载请注明
1.5 如果男性45~59岁组10年心血管风险≥4%、60~69岁组≥9%以及70~79岁组≥12%,阿司匹林降低MI的价值将超过GI出血的风险。 365医学网 转载请注明
1.6 年龄在55~79岁的女性,当降低脑卒中的潜在益处超过增加GI出血的潜在危害时,鼓励服用阿司匹林(A级推荐)。 365医学网 转载请注明
1.7 如果女性55~59岁组10年心血管风险≥3%,60~69岁组≥8%以及70~79岁组≥11%,阿司匹林降低脑卒中的价值将超过出血的风险。 365医学网 转载请注明
1.8 阿司匹林最佳剂量尚未明确,但小剂量75mg/d似乎与更高剂量一样有效,而后者可能增加GI出血的风险。 365医学网 转载请注明
1.9 证据尚不足以评估阿司匹林对80岁或以上高龄的男女人群预防心血管疾病的益处或危害。不鼓励55岁以下的女性和45岁以下的男性人群服用阿司匹林进行心血管疾病的预防(D级推荐)。 365医学网 转载请注明
1.10 临床医师和制定政策者应该了解证据,但特定的病人或病情应执行个体化的原则。 365医学网 转载请注明
2 阿司匹林一级预防研究的内容  365医学网 转载请注明
  BMD:英国男性医生试验 ,是阿司匹林一级预防的早期研究,在这个实验中初步显示阿司匹林预防心血管事件的作用。 365医学网 转载请注明
  PHS:第一个证实了阿司匹林可有效降低健康人群首次心肌梗死(致死性和非致死性)危险,而且试验结果显示高危人群受益更大,奠定了阿司匹林在心脑血管事件一级预防领域的地位,掀开学术界关于阿司匹林一级预防疗效的研究序幕,堪称一项里程碑式研究。该试验计划随访8年,由于阿司匹林组患者获益显著,伦理委员会在研究进行到第5年时下令提前中止试验。  365医学网 转载请注明
  TPT:血栓预防试验 进一步证实了阿司匹林可有效降低心肌缺血事件的发生。 365医学网 转载请注明
  HOT:高血压最佳治疗研究,阿司匹林对高血压患者心血管事件的一级预防作用得到肯定,在积极的抗高血压治疗中加用小剂量阿司匹林显著降低急性心肌梗塞和严重心血管事件风险36%和15%,而不加重脑出血的危险。因而推荐抗高血压治疗中联合阿司匹林提供更好的心脏保护作用。   365医学网 转载请注明
  PPP:一级预防方案,阿司匹林可有效降低有一种或多种心血管危险因素患者的心血管风险而不明显增加出血性卒中死亡事件,阿司匹林心血管一级预防有效性与前述试验相一致。由于此前的PHS、HOT等多项研究结果阳性,PPP研究论理委员会提前中止了该研究,认为不必要再进行,提前终止后分析结果显示阿司匹林有降低事件的趋势,但未达统计学意义。 365医学网 转载请注明
  WHS:女性健康研究,该研究历经10年,是针对女性的规模最大的随机、双盲、安慰剂对照研究。设计目的是:(1)探讨女性一级预防疗效;(2)探讨极低风险人群是否也能从阿司匹林获益;(3)探讨更低剂量(100mg隔日)疗效如何?结果显示:45岁(包括)以上健康女性规律服用低剂量得阿司匹林可以明显地降低中风、缺血性中风和一过性脑缺血发作的危险,而对于心肌梗死、心血管原因的死亡和总死亡率没有影响;65岁(包括)以上风险更高的女性心肌梗死和卒中均显著降低。同事糖尿病亚组分析卒中发生率也显著降低。 365医学网 转载请注明
  USPSTF: 2009 新指南推荐,服用阿司匹林预防心肌梗死的潜在获益超过其胃肠道出血的风险时,鼓励45-79岁男性应用阿司匹林预防心肌梗死(推荐等级:A级);服用阿司匹林预防缺血性卒中的潜在获益超过其胃肠道出血的风险时,鼓励55~79岁女性应用阿司匹林预防缺血性卒中(推荐等级:A级)。与2002年指南不同,该指南按照性别年龄对人群进行分层,发现:相对年轻人群使用阿司匹林一级预防出血风险显著低于高龄人群,从获益大于风险角度评估,相对年轻人群使用阿司匹林一级预防标准放宽,45~59岁男性10年CHD风险≥4%,获益大于风险,鼓励应用阿司匹林;55~59岁女性10年卒中风险≥3%,获益大于风险,鼓励应用阿司匹林。老年人群由于出血风险相对高于年轻人群,标准趋严,如70~79岁男性推荐10年风险》12%使用阿司匹林,但是考虑到年龄是冠心病风险最主要的危险因素,对于70岁以上人群,其基础风险远超过12%;70~79岁女性10年卒中风险≥11%,获益大于风险,鼓励应用阿司匹林。 365医学网 转载请注明
3 男性女性10年冠心病风险评估法 365医学网 转载请注明
  该风险评估工具依据Framinghan研究制定。选择危险因素:男性冠心病危险因素包括年龄、糖尿病、TC、HDL–C 、血压、吸烟。计算风险值:根据所选择的危险因素计算总分并得出相对应的风险值(http://healthlink.mcw.edu/article/923521437.html )。女性10年卒中风险评估法,卒中风险评估网址:www.westernstroke.org/PersonalStrokeRisk1.xls 。选择危险因素:女性卒中危险因素包括年龄、血压、糖尿病、吸烟、冠心病家族史、房颤 、左室肥大。计算风险值:根据所选择的危险因素得出相对应的风险值。 365医学网 转载请注明

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              图1  男性应用阿司匹林预防冠心病获益与风险比较

           图2 女性应用阿司匹林预防卒中获益与风险比较365医学网 转载请注明
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  在新的指南中即使是47岁,单纯LDL增加的个体,阿司匹林获益仍远大于风险。在2009指南中还提到了获益和风险不对称问题:阿司匹林避免的是心梗及严重血管事件,而导致的是非致命性的、容易治疗的出血,二者后果严重程度完全不同;医师和患者沟通时需提及此点。女性卒中风险计算中,血压是按照使用药物后血压计算,不考虑用药前的初始血压。例如55~59岁女性应用阿司匹林获益风险比较。一位女性,57岁,房颤,血压: 初始血压180/100mmHg,使用降压药物后150/90mmHg,不吸烟,10年卒中风险为9%,应用阿司匹林10年预防卒中获益为15.3例/千人,应用阿司匹林10年出血风险为4例/千人。基于上述原因,考虑到获益和风险权衡(相对年轻人群出血风险小),对于相对年轻人群,USPSTF 2009指南阿司匹林一级预防使用标准比2002年指南更加宽松:10年CHD风险大于4%的男性、大于3%的女性推荐使用阿司匹林。  USPSTF 2009 为我们提供了一个明确的、重要的指南,但是目前多个指南对阿司匹林一级预防做出了推荐,而这些推荐在内容上存在一些差异,我们该如何看待? 365医学网 转载请注明
4 阿司匹林一级预防指南推荐不同点的主要体现 365医学网 转载请注明
  阿司匹林一级预防是否有性别差异:以往的指南都没有按性别进行分别推荐,而新的USPSTF指南对性别分别进行了推荐; 365医学网 转载请注明
  一级预防推荐剂量不尽相同:由于目前还没有证据表明阿司匹林一级预防的最佳确切剂量,而各个指南所推荐的大多是一个合适的剂量范围,而各个指南制定的这个范围不完全相同; 365医学网 转载请注明
一级预防起始年龄有所不同:年龄是一个重要的心血管风险因素,很多指南和报告推荐的年龄都不太一样; 365医学网 转载请注明
  怎样评价80岁以上老年人群的一级预防:很多指南都没有对老年人的阿司匹林一级预防做出推荐,在临床实践中这也是一个被忽视的群体。 365医学网 转载请注明
  如何看待"没有对男性卒中和女性心梗给出推荐"这个问题:USPSTF新指南首次分别推荐男性使用阿司匹林预防心肌梗死,女性预防卒中,而没有对男性卒中和女性心梗给出推荐,我们应该如何看待这个问题? 365医学网 转载请注明
  Ann Intern Med 与指南同期刊登的评论写到:这个问题是值得商榷的。USPSTF推荐依据的证据 WHS入选了风险相对低的人群(10年风险仅2.5%),以至于心血管事件发生太少而不能检测出其可能存在的差异性,而且年龄超过65岁的女性,在研究中确实显示出心肌梗死发生率明显的降低26%( P=0.008 )。但是大家不要忘记,男性和女性的心血管疾病事件流行病学是不同的,而且WHS清楚地表明即使在低风险的女性人群中,与心肌梗死相比卒中事件发生更为常见(1:1.4),这一事实为女性处方阿司匹林的主要理由—降低卒中风险,提供了了有力的论据。此外,如果建议阿司匹林预防一种心脑血管事件(如女性卒中),病人也将从预防其他心脑血管事件(如心肌梗死)中获益。 365医学网 转载请注明
  以下是支持推荐的一些证据:男女性的心血管疾病流行病学是不同的。与女性相比,男性有较高的冠心病风险,而且发生年轻较轻。40岁以后,男性有49%的终生冠心病事件风险,妇女有32%的风险。55岁到75岁终身缺血性中风险女性高于男性(妇女约17%至18%而男性为13%至14%)。  365医学网 转载请注明
  2006年的荟萃分析包含了51 342 例女性,44 114 例男性。对6项阿司匹林一级预防试验进行了分析,包括女性健康研究(WHS),还有2002 USPSTF回顾过的内科医师研究(PHS),一级预防方案(PPP),高血压最佳治疗研究(HOT ),血栓预防试验(TPT ),英国男性医生试验(BMD)。分析显示:阿司匹林一级预防可有效降低心脑血管事件,对男性主要表现在心肌梗死的降低,对女性主要表现在缺血性卒中的降低。 365医学网 转载请注明
  女性健康研究(WHS):目的:评估小剂量阿司匹林和维生素E对女性心血管疾病和肿瘤的一级预防作用;对象及方法:共有39 876名45岁以上无冠心病、脑血管疾病、肿瘤以及其他慢性疾病史的女性参加了该研究,接受阿司匹林100mg/隔日(n=19 934)或安慰剂(n=19 942)治疗,平均随访10.1年,主要终点为首次发生的主要心脑血管事件(非致死性心肌梗死、非致死性中风以及心脑血管疾病引起的死亡);二级终点包括一过性脑缺血发作、冠状动脉重建以及总死亡率。结果:小剂量阿司匹林明显降低健康女性首次卒中17%(RR,0.83;95%CI,0.69-0.99;P=0.04),其中脑梗死显著降低24%(RR0.76;95%CI,0.63-0.93;P=0.009)。糖尿病亚组中,脑梗死发生率下降55%(P=0.01)。年龄大于等于65岁的女性,小剂量阿司匹林治疗时首次心血管事件明显降低26%(RR0.74;95%CI,0.59-0.92;P=0.008),其中首次心肌梗死和脑梗死分别降低34%(RR,0.66;95%CI,0.44-0.97;P=0.04)和30%(RR,0.70;95%CI,0.49-1.00;P=0.05),双重获益。结果解析:45岁(包括)以上健康女性规律服用低剂量得阿司匹林可以明显地降低中风、缺血性中风和一过性脑缺血发作的危险,而对于心肌梗死、心血管原因的死亡和总死亡率没有影响;65岁(包括)以上女性获益更多。该研究历经10年,是针对女性的规模最大的随机、双盲、安慰剂对照研究。是阿司匹林对健康女性心脑血管事件一级预防的里程碑研究。尽管在新的循证医学基础上,新的指南强调了男女的性别差异,但是抗栓临床试验协作组最新的一项荟萃份分析显示:阿司匹林一级预防血管事件不存在男女的异质性,即阿司匹林对男女疗效无性别差异。6个初级预防试验显示女性比男性有更大的比例的缺血性中风风险降低,(单独分析男女之间的异质性P=0.08,但如果乘以11,允许多重比较 P=0.88 [不显著] 。 365医学网 转载请注明
  有关ASA使用剂量:近年来各个指南对阿司匹林一级预防的推荐剂量范围可能有细微的差别,但总体范围在75~162mg之间。此剂量为目前各个指南较为公认的最佳剂量范围。考虑到样本量等实际方面的问题,现实很难做75~100mg/d与100~150mg/d这样的RCT研究来探讨精确剂量这一问题。 365医学网 转载请注明
  USPSTF 2002 推荐40岁以上男性、绝经后妇女以及有冠心病危险因素的年轻人考虑阿司匹林一级预防;对于5年冠心病事件发生危险≥3%(10年冠心病事件发生危险≥6%)的患者,使用阿司匹林有合理的获益风险比。USPSTF 2009 鼓励获益大于风险的45~79岁男性和55~79岁女性进行阿司匹林一级预防。 365医学网 转载请注明
  年龄是最重要的心血管风险因素,但除了年龄以外还有其他很多危险因素,使用阿司匹林的原则应该是获益获益大于风险,需综合考虑各种危险因素伴随情况,如对于糖尿病或高血压等患者,应参照相关疾病指南。80岁以上人群一方面有较高的心肌梗死和卒中风险,因此使用阿司匹林有较大的潜在获益,另一方面随着年龄的增加,老年人胃肠道出血风险增加,因此如何把握这一特殊群体的抗栓治疗就成为值得关注的问题。而在目前很多指南中都没有对这一特殊群体。正在进行的ASPREE研究,阿司匹林降低老年人事件(ASPirin in Reducing Events in the Elderly, ASPREE)研究,其目的旨在确定老年人CV事件一级预防中常规使用小剂量阿司匹林是否有益。入选患者:共入选19 000例年龄高于70岁的健康老年人,研究类型:为期5年的大规模双盲安慰剂对照研究。 365医学网 转载请注明
  USPSTF在指南中写到在80岁以上的人群中,应用阿司匹林预防心血管疾病的获益与风险评估证据尚不充分(I级陈述)。但由于该人群MI和卒中的发生率更高,因此阿司匹林的潜在益处很大,80岁并非USPSTF设立的年龄上限。“对于无胃肠道出血的危险因素(除年龄外)以及能耐受出血(例如血红蛋白水平正常,肾功能较好及容易到急诊就诊)的高龄人群,应用阿司匹林的净获益可能最大”。尽管如此,USPSTF建议医生在决定对高龄人群处方阿司匹林前,必须先与其讨论阿司匹林的潜在获益和可能风险,表明应谨慎对待高龄患者的药物预防措施。同时需要特别提醒的是,用药前对于高龄人群出血危险因素的筛查是十分必要的。综上,各指南都肯定了阿司匹林一级预防的地位,推荐获益大于风险的人群使用阿司匹林。 365医学网 转载请注明
5 总结各个疾病的一级预防 365医学网 转载请注明
5.1 高血压指南对阿司匹林一级预防推荐  365医学网 转载请注明
5.1.1 高血压无心血管疾病患者,如大于50岁或肌酐中度增高,或心血管风险增加,则获益大于风险(心梗降低获益大于出血风险),应考虑应用小剂量阿司匹林(ESH/ESC 2007)。 365医学网 转载请注明
5.1.2 血压控制良好的高血压患者考虑使用阿司匹林(JNC7)  365医学网 转载请注明
  小剂量阿司匹林对50岁以上、血清肌酐中度升高或10年总心血管风险大于20%的高血压病人有益(中国高血压防治指南2005)。 365医学网 转载请注明
5.1.3 对于高血压和糖尿病患者,一般都应该使用阿司匹林(剂量为:75~162mg ⁄d)抗血小板治疗(ASH 2008)。 365医学网 转载请注明
  总结以上指南可得出:50岁以上血压控制的高血压患者,无禁忌症,推荐使用阿司匹林;50岁以下血压控制的高血压患者,合并任一其他危险因素,且无禁忌症,推荐使用阿司匹林。 365医学网 转载请注明
5.2 糖尿病指南对阿司匹林一级预防推荐  365医学网 转载请注明
  1型或 2型糖尿病患者伴有以下任何一项高危因素者,应采用阿司匹林(75~162 mg ⁄d)一级预防心血管疾病风险:年龄大于40岁;或有CVD家族史、高血压、吸烟、血脂异常以及蛋白尿(ADA 2009);应用阿司匹林75~162mg/天作为以下人群的一级预防措施:心血管风险增加的2型或1型糖尿病患者,包括年龄超过40岁或合并以下任何一项危险因素:心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿。30~40岁糖尿病患者,尤其是伴有其他心血管危险因素的人群,应考虑应用阿司匹林治疗(中国2型糖尿病指南)。 365医学网 转载请注明
  总结以上指南可得出:40岁以上糖尿病患者推荐使用阿司匹林;30~40岁糖尿病患者合并任一危险因素推荐使用阿司匹林。 365医学网 转载请注明
5.3 10年心脑血管风险≥6%~10%推荐使用阿司匹林 365医学网 转载请注明
  对于心脑血管事件中、高危风险的人群(10年心脑血管事件危险≥ 6%~10%),推荐长期服用阿司匹林75~160 mg/d 预防心脑血管事件【推荐等级:1A级】(AHA/ASA 2006);对于伴有中度心脏事件风险( 10年风险≥10%)的患者进行一级预防,建议给予75~100 mg/d 的阿司匹林治疗,优于无抗栓治疗或VKA治疗【推荐等级:1A级】ACCP8。 365医学网 转载请注明
6 2006年美国预防服务工作组对美国临床预防措施进行获益和经济效益学的评估  365医学网 转载请注明
  应用阿司匹林进行预防的健康获益和经济效益都是5分,名列所有预防措施的首位,明显高于高血压、糖尿病和肥胖的筛查。(原文评价了数十项预防措施,本表摘录了前3项和部分其他措施)。虽然从纯医学角度考虑≥40岁的男性和≥50岁的女性如无禁忌推荐使用阿司匹林略显积极,但即便按此标准估算,阿司匹林所带来的全社会疾病负担的降低和卫生经费的节约仍然名列现有医学预防手段最前列。因此,阿司匹林是最有价格优势的抗血小板药物。 365医学网 转载请注明
  2007年一项长达24年(截至到2004年)的随访研究-护士健康研究中期报告发布,79 439例30~55岁美国注册健康女护士,问卷调查,随访24年结果年显示阿司匹林长期使用,可是全因死亡风险降低25%,心血管死亡、冠心病死亡和卒中死亡风险降低38%,显示长期应用阿司匹林,持续获益。该试验目前仍在继续,最长的随访时间已经达到31年。 365医学网 转载请注明
  虽然都是肠溶片剂,拜阿司匹灵在模拟胃液环境中2小时完全不溶解,而部分国产肠溶剂型虽然符合国家肠溶剂型标准(在模拟胃液环境中2小时溶出度<10%),但均有不同程度溶解,导致副作用增加。临床使用药物最好应用有循证医学证据的原研药物,拜阿司匹灵是唯一获得一级预防适应症批准的阿司匹林。 365医学网 转载请注明
  总之,USPSTF2009新的指南目的就是正确、广泛应用阿司匹林,阿司匹林一直应用不足,把 USPSTF2009 的建议纳入日常临床实践中无疑将增加阿司匹林的使用,从而每年预防成千上万的心血管事件发生。 365医学网 转载请注明
  降低心血管危险因素者(冠心病家族史、糖尿病、血脂异常、高血压、肥胖、抽烟史、年龄大于50岁者)ACS或心肌梗死发作的风险,是心血管医生的当务之急,也是长久奋斗的目标。

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作者简介
丛洪良
单位:天津市胸科医院
简介:  丛洪良 医学博士 教授/主任医师,博士生导师,天津市心血管病研究所所长;天津市胸科医院心脏科主任
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